Груз генетических ошибок

Генетический груз

В
1960г Хабби и Левонтин предложили
использовать метод электрофореза для
определения морфологии белков человека
и животных — благодаря заряду происходит
распределение белков по слоям (метод
очень точен).

Примером
могут служить изоферменты
(у организмов одного и того же вида есть
несколько форм ферментов, катализирующих
одну химическую реакцию, но различающихся
по строению, активности и физико-химическим
свойствам).

16%
локусов структурных генов – полиморфны.
Существует 30 форм глюкозы-6-фосфатазы.
Часто есть сцепление с полом. В клинике
давно различают лактатдегидрогеназы
(ЛДГ), которых существует 5 форм. Этот
фермент осуществляет превращение
глюкозы в пируват, концентрация того
или иного изофермента в разных органах
различает, на чем основана лабораторная
диагностика заболеваний.

Беспозвоночные
животные полиморфнее, чем позвоночные.
Чем полиморфнее популяция, тем более
она эволюционно пластична. В популяции
большие запасы аллелей не обладают
максимальной приспособленностью в
данном месте в данное время. Эти запасы
встречаются в небольшом количестве и
гетерозиготном состоянии. После изменений
условий существования они могут стать
полезными и начать накапливаться –
переходный
полиморфизм.
Большие генетические запасы помогают
популяции реагировать на окружающую
среду.

В
следствие того, что в популяции отбор
поддерживает генетически неустойчивую
гетерозиготную структуру, популяция
содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В
результате действия естественного
отбора происходит генетическая гибель,
снижающая репродуктивный потенциал
популяции -численность популяции падает.
Поэтому генетическая гибель – бремя
для популяции. Ее также называют
генетическим
грузом.

Генетический
груз –
часть наследственной изменчивости
популяции, определяющая появление менее
приспособленных особей, подвергающихся
избирательной гибели в результате
естественного отбора. Генетический
груз — неизбежное следствие генетического
полиморфизма.

Существует
3 типа генетического груза:

—
мутационный;

—
сегрегационный;

—
субституционный.

Каждый
тип генетического груза коррелирует с
определенным типом естественного
отбора.

Мутационный
генетический груз —
побочное действие мутационного процесса.
Стабилизирующий естественный отбор
удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный
генетический груз
– характерен для популяций, использующих
преимущество гетерозигот. Удаляются
хуже приспособленные гомозиготные
особи. Если обе гомозиготы летальны –
половина потомков погибает.

Субституционный
генетический груз
– происходит замена старого аллеля
новым. Соответствует движущей форме
естественного отбора и переходному
полиморфизму.

Генетический
полиморфизм создает все условия для
протекающей эволюции. При появлении
нового фактора в среде популяция способна
адаптироваться к новым условиям.

Пример
— устойчивость насекомых к различным
видам инсектицидов.

Генетический груз в популяциях людей

Впервые
генетический груз в популяции человека
был определен в 1956г в Северном полушарии
и составил 4%, т.е. 4% детей рождались с
наследственной патологией.

При
этом за последующие годы в биосферу
было выброшено более миллиона химических
соединений: более 6000 ежегодно, ежедневно
— 63000 соединений. Растет влияние источников
радиоактивного излучения. Структура
ДНК нарушается.

Сегодня
3% детей в США страдают от врожденной
умственной отсталости (не обучаются
даже в средней школе).

Число
врожденных отклонений увеличилось в
1,5 – 2 раза (10%). Медицинские генетики
говорят о 12-15%.

Вывод:
необходимо беречь окружающую среду.

Так
же как и в популяциях других организмов,
наследственное разнообразие снижает
реальную приспособленность популяций
людей. Бремя генетического груза
человечества можно оценить, введя
понятие летальных эквивалентов. Считают,
что число их в пересчете на гамету
колеблется от 1,5 до 2,5 или от 3 до 5 на
зиготу. Это означает, что то количество
неблагоприятных аллелей, которое имеется
в генотипе каждого человека, по своему
суммарному вредному действию эквивалентно
действию 3—5 рецессивных аллелей,
приводящих в гомозиготном состоянии к
смерти индивидуума до наступления
репродуктивного возраста.

При
наличии неблагоприятных аллелей и их
сочетаний примерно половина зигот,
образующихся в каждом поколении людей,
в биологическом плане несостоятельна.
Такие зиготы не участвуют в передаче
генов следующему поколению. Около 15%
зачатых организмов гибнет до рождения,
3 — при рождении, 2 — непосредственно
после рождения, 3 — умирает, не достигнув
половой зрелости, 20 — не вступают в
брак, 10% браков бездетны.

Неблагоприятные
последствия генетического груза в виде
рецессивных аллелей, если они не приводят
к гибели организма, проявляются в
снижении ряда важных показателей
состояния индивидуума, в частности его
умственных способностей. Исследования,
проведенные на популяции арабов в
Израиле, для которой характерна высокая
частота близкородственных браков (34%
между двоюродными и 4% между дважды
двоюродными сибсами), показали снижение
умственных способностей у детей от
таких браков.

Исторические
перспективы человека в силу его социальной
сущности не связаны с генетической
информацией, накопленной видом Homo
sapiens в ходе эволюции. Тем не менее
человечество продолжает «оплачивать»
эти
перспективы, теряя в каждом поколении
часть своих членов из-за их генетической
несостоятельности.

Примерами
генетического груза в человеческих
популяциях являются аллели мутантных
форм гемоглобина — Гемоглобина С и
Гемоглобина S (патологические (аномальные)
гемоглобины отличаются от нормального
гемоглобина физико-химическими свойствами
и молекулярной структурой глобиновой
части. Присутствие в эритроцитах
аномальных или патологических гемоглобинов
приводит к состояниям, которые называются
гемоглобинозы или гемоглобинопатии и
являются наследственными аномалиями
кроветворения).

HbС
— в этом виде гемоглобина происходит
замена в 6-м положении β-полипептидной
цепи глутаминовой кислоты на лизин.
Встречается преимущественно в Западной
Африке. Эта мутантная форма снижает
пластичность эритроцитов организма. В
гетерозиготном организме (один аллель,
кодирующий нормальный гемоглобин и
один мутантный аллель) 28-44 % гемоглобина
представлены гемоглобином С, анемия не
развивается. У гомозигот почти весь
гемоглобин находится в мутантной форме,
вызывая умеренную гемолитическую
анемию. У таких пациентов кристаллы
гемоглобина С можно обнаружить при
анализе мазка крови. Присутствие
комбинации гемоглобинов С и S вызывает
более тяжёлые формы анемии.

HbS
—
глутаминовая кислота в 6-м положении
β-цепи глобина замещена на валин.
Поскольку валин имеет неполярный
радикал, располагающийся на поверхности
молекулы, в результаты этой замены
растворимость гемоглобина резко падает.
HbS
обладает пониженной стойкостью к
разрушению и пониженной
кислород-транспортирующей способностью,
а заполненные им (или смесью нормального
HbА
и HbS)
эритроциты имеют более короткий срок
жизни и быстрее разрушаются в печени
или селезенке. Это дает преимущество
гетерозиготам в районах с высокой
смертностью от малярии, так как мерозоиты
малярийного плазмодия не успевают
закончить свое развитие в таких
эритроцитах.
Эритроциты,
несущие HbS
деформируются
из-за кристаллизации гемоглобина в них,
приобретают серповидную форму
(серповидно-клеточная анемия), теряют
пластичность мембраны и способность
проходить через мелкие капилляры.
Застревая в капиллярах, такие эритроциты
разрушаются и образуют тромбы (хроническая
капилляропатия).

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

© ШНАЙДЕР Н.А., ШАПОВАЛОВА Е.А., ДМИТРЕНКО Д.В.

РОСТ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ГРУЗА — БОЛЕЗНЬ ЦИВИЛИЗАЦИИ

Н.А. Шнайдер, д.м.н., проф.; Е.А. Шаповалова., Д.В. Дмитренко к.м.н., доц.

ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО; ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России, научный отдел

660022, г Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, ГОУ ВПО «Красс ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава». E-mail: naschnaider@yandex.ru.

662990, Красноярский край, г. Железногорск, ул. Кирова, д.5, ФГУЗ «КБ №51 ФМБА России». E-mail: kb51@med26.krasnoyarsk.ru

Резюме. Статья посвящена актуальной проблеме накопления генетического груза и сочетания моногенной и хромосомной наследственной патологии у одного больного. Показана важность междисциплинарного подхода к диагностике и лечению данных заболеваний.

Ключевые слова: генетика, хромосомные заболевания, моногенные болезни, нейрокожный синдром (факоматоз), педиатрия, клинический случай.

Введение. Наследственные заболевания — это болезни, причиной которых являются вредные мутации (стойкие количественные и качественные нарушения) в наследственном аппарате клеток (в гаметах, зиготе и первых бластомерах). Наследственные болезни классифицируются как хромосомные болезни, причиной которых являются хромосомные мутации (аббе-рации), выражающиеся в изменении структуры хромосомы, и геномные мутации, выражающиеся в изменении числа хромосом. Моногенные болезни, причиной которых являются вредные мутации на уровне гена, выражающиеся в замене, вставке, выпадении нуклео-тида или экспансии нуклеотидных повторов. Полигенные (мультифакториальные) болезни обусловлены взаимодействием большого числа генов (полигенной предрасположенностью) и внешних факторов. Хотя эти болезни часто носят семейный характер, они наследуются сложным образом и риск заболевания у родственников ниже, чем при моногенных болезнях. В настоящее время более 4500 болезней классифицируется как генетические заболевания. Только небольшая часть из них картирована и для еще меньшей установлен биохимический механизм, с помощью которого ген осуществляет свою функцию [4].

Генетический груз популяции можно также назвать «ценой эволюционного потенциала», так как механизмы, создающие наследственную изменчивость (такие, как мутации или поток генов) и постоянно предохраняющие вредные гены от элиминации, ответственны за этот груз. Генетический груз, связанный с эволюционным потенциалом, представляет собой результат стабилизирующего отбора, элиминирующего

все худшие генотипы. В сущности, каждый механизм, способствующий накоплению наследственной изменчивости, создает свой собственный генетический груз. Наследственная изменчивость популяций управляется тремя группами факторов: 1) приток нового генетического материала за счет мутаций и иммиграции; 2) разрушение этой изменчивости отбором и случайностью выборки; 3) защита накопленной изменчивости цитофизиологическими механизмами и экологическими факторами. Генетический груз включает, с одной стороны, патологические генные мутации, наследуемые от родителей и прародителей, и называемые сегрегационным грузом, если в виде болезни проявляются рецессивные или нелетальные доминантные мутации генов (от лат. эедгедайо — выщепление). С другой стороны, определенную часть этого груза составляют новые, вновь возникшие, генные мутации (в результате мутагенных влияний внешней среды). Они не прослеживаются в восходящих поколениях и составляют так называемый мутационный генетический груз. Согласно данным Н.П. Дубинина, частота спонтанных генных мутаций установлена в пределах 10 геномов на поколение. В геноме человека имеется около 100000 генов. Расчеты показывают, что примерно у 10% людей возникают новые мутации, вызванные мутагенным воздействием факторов окружающей среды (радиационный фон Земли, действие продуктов сжигания топлива, влияние вирусов). Безусловно, частота мутаций будет значительно выше в условиях антропогенного загрязнения внешней среды. Каждый человек наследует, как минимум, 10 скрытых мутаций, опасных для здоровья. В целом по А. Кнудсону (1986), величина

постнатального генетического груза составляет 0,2, то есть у 20% членов популяции существует вероятность развития наследственных болезней (моногенных, полигенных или связанных с мутациями генов соматических клеток). Генетический груз проявляется как бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворожде-ния, врожденные пороки и умственная отсталость [3].

Достижение высокого уровня качества современной медицинской помощи, включая патогенетическое, симптоматическое лечение и реабилитационные мероприятия, приводит к увеличению продолжительности жизни и достижения фертильного возраста у больных с моногенной и хромосомной наследственной патологией в развитых странах, приводя, соответственно, к рождению детей с сочетанием моногенной и хромосомной наследственной патологией. Об этом важно помнить врачам различных специальностей (неонатологам, педиатрам, семейным врачам, неврологам, офтальмологам, дерматовенерологам и др.).

В данной статье мы предлагаем вниманию читателей собственные клинические наблюдения, иллюстрирующие сочетание моногенной и хромосомной наследственной патологии у одного больного.

Клинический случай №1 приводим с целью демонстрации сочетания моногенного заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (множественная экзостозная хондродиспла-зия) и геномной мутации (болезнь Клайнфельте-ра) у 4-летнего мальчика, который унаследовал моногенное заболевание — по линии матери, а хромосомное заболевание по линии отца.

Хондродисплазия (chondrodysplasia; гpeч. ^ondros хрящ + dysplasia дисплазия) — группа редких наследственных болезней, характеризующихся нарушениями развития скелета, которые связаны с изменениями нормального процесса окостенения хрящевой ткани, ее недостаточным или избыточным образованием [10,11]. Различают эпифизарные, физарные (physis — ростковая зона) и метафизарные дисплазии. К физарным дисплазиям относятся ахондроплазия, гипохондроплазия, экзостозная хондродисплазия, а также локальные формы хондродисплазии: юношеский эпифизиолиз головки бедренной кости, искривление верхнего конца большеберцовой кости (болезнь Эр-лахера-Блаунта), деформация дистального конца лучевой кости (болезнь Маделунга).

Экзостозная хондродисплазия (син.: экзостозы, экзостозная болезнь) проявляется образованием на поверхности костей единичных или множественных костно-хрящевых образований. Заболевание обусловлено мутацией гена — супрессора опухолевого роста (EXT1), локализованного на длинном плече 8-ой хромосомы в позиции 24.11 и 24.13 (8q24.11-q24.13), наследуется по аутосомно-доминантному типу [14,16]. Множественные экзостозы наследуются; единичные, как правило, по наследству не передаются. Заболевание обычно выявляется в детском и подростковом возрасте. По данным М.В. Волкова (1974), это заболевание составляет 27% от всех первичных опухолей и опу-холеподобных дисплазий скелета у детей, а по данным Adler (1983), костно-хрящевые экзостозы среди доброкачественных опухолей костей встречаются в 40%

случаев. При этом заболевании в процессе роста группа хрящевых клеток отщепляется от ростковой пластинки и вырабатывает костное вещество, которое формирует костно-хрящевые выросты (экзостозы) обычно на метафизе или диафизе кости. Рост экзостоза прекращается к моменту полового созревания [12]. Клиническая симптоматика зависит от формы заболевания, локализации, размеров экзостозов, их формы и взаимоотношения с окружающими органами и тканями. Клиническая характеристика экзостозов типична: у зон роста появляются неподвижные, безболезненные, не спаянные с мягкими тканями образования костной плотности. Наиболее характерна локализация экзостозов на костях, образующих коленный сустав, на верхнем отделе плечевой кости, на предплечьях, лопатках, ребрах, на верхнем отделе бедренной кости, на фалангах стоп (подногтевые экзостозы Дюпюитре-на). Число экзостозов может быть очень значительно. Рост экзостозов сопряжен с формированием деформаций [10,12]. Заболевание встречается в двух формах: множественная экзостозная хондродисплазия и солитарный костно-хрящевой экзостоз. Как солитар-ные, так и множественные костно-хрящевые экзостозы могут поражать любую кость. Излюбленной локализацией являются метафизы длинных трубчатых костей. В 48% от всех костно-хрящевых экзостозов выявляются поражения дистального метафиза бедренной кости, проксимальных метафизов плечевой и больше-берцовой костей. При множественной форме экзос-тозной хондродисплазии нередко на первый план выступают такие симптомы, как низкорослость, косорукость, деформация коленных суставов. Большие экзостозы нередко являются причиной тяжелых деформаций, обусловленных выбуханием экзостоза за пределы кости, его давлением на соседнюю кость и ее искривлением, нарушением эпифизарной зоны роста и недоразвитием эпифиза. Последнее часто приводит к развитию лучевой или локтевой косорукости (при недоразвитии эпифиза лучевой или локтевой кости), вальгусной или варусной деформации [12].

СиндромКлайнфельтера. Присутствие Y-хро-мосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики с добавочной Х хромосомой развиваются нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой клинически проявляется в период полового созревания в виде недоразвития яичек и вторичных мужских половых признаков. Больные имеют высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Яички уменьшены, гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигос-пермия) [3,4].

Клинический случай №1. Больной К., 4 года. Родители мальчика обратились на прием в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга «Университетской клиники» в марте 2009 г Из анамнеза известно, что течение настоящей беременности без особенностей, но в первом и втором триместрах беременности отмечался гипертонус

матки. Роды в срок, через естественные родовые пути, стимулированные. Вес при рождении 2,700 кг рост 50 см. Закричал сразу, прикладывание к груди сразу после рождения, но грудь ребенок не сосал. Новорожденный переведен на искусственное вскармливание, вялое сосание, быстро утомлялся при сосании молочной смеси через силиконовую соску из бутылочки, часто делал паузы (отдыхал).

Дебют экзостозной хондродистрофии заболевания с рождения, когда родители заметили у ребенка искривление костей предплечья левой верхней конечности, наличие экзостоза в области эпифиза V пальца левой стопы. Наблюдался у невролога в ККДБ (г Красноярска), по данным цитогенетического исследования установлен диагноз синдрома Клайнфельтера (карио-тип 48,ХХХУ [20]). С 1 года жизни установлен диагноз экзостозной болезни, с этого времени родители заметили необычное выражение лица с гипомимией («застывшим» выражением лица), задержку роста по сравнению с половозрастными нормативами. В первые 2 года жизни мальчик наблюдался в ККДБ, проводилось неспецифическое лечение (семакс, пирацетам, кавин-тон, поливитамины), рекомендации по диете и образу жизни не давались. На момент настоящего обследования по данным рентгеноскопии костей верхних конечностей диагностирован консолидированный перелом лучевой кости (спонтанный).

В течение последних 2-хлет отмечались частые простудные заболевания, дважды переболел пневмонией. Со слов матери, во время приема пищи бывают поперхивания и покашливание (не исключается наличие орофарингеальной дисфагии с пенетрацией и аспирацией частиц пищевого болюса во время приема пищи).

Объективно: отмечалась умеренная задержка роста и множественные экзостозы в области фаланг пальцев стоп с обеих сторон, деформация стоп по типу «стопы — качалки» (рис. 1) и множественные экзостозы в области фаланг пальцев кистей (рис. 2). Деформация черепа по типу «трилистника», микроцефалия, низкий рост волос, низкопосаженные и развернутые ушные раковины (рис. 3,4).

Кариотипирование (от 10.02.2009г.): кариотип мужской: 48,ХХХУ [20] G-окраска (рис. 5.). Биохимический анализ крови: гиперфосфатемия (от 20.02.2009г. — 1,80 ммоль/л, от 24.02.2009г. — 1,90 ммоль/л) при норме от 1,45 до 1,78 ммоль/л. ЭЭГ -мониторирование сна и бодрствования (от 20.02.2009г.): корковая ритмика в состоянии пассивного бодрствования организована по возрасту, легкие регуляторные изменения биоэлектрической активности с дисфункцией на уровне неспецифических срединных структур, КЭЭГ сна соответствовала варианту нормы с сохраненными стадиями сна и типичными для каждой стадии сомнологическими компонентами, эпилептической активности фокального, генерализованного характера, а также патологического фокального замедления ритмики не зарегистрировано, эпизоды спонтанной двигательной активности до засыпания и эпизод пробуждения не сопровождались какими-либо предшествующими фокальными или генерализованными эпилептиформными изменениями

Рис. 1. Больной К., 4 года, с множественной метаэпифе-зиальнойдисплазией с драфизмом (карликовостью), в сочетании с синдром Клайнфельтера: показаны множественные экзостозы в области фаланг пальцев стоп с обеих сторон, деформация стоп по типу «стопа-качалка» [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].

Рис. 2. Больной К., 4 года, с множественной метаэпифе-зиальной дисплазией с драфизмом (карликовостью), в сочетании с синдром Клайнфельтера: показаны множественные экзостозы в области фаланг пальцев кистей [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].

Рис. 3. Больной К., 4 года, с множественной метаэпифе-зиальной дисплазией с драфизмом (карликовостью), в сочетании с синдром Клайнфельтера: показана деформация черепа по типу «трилистника», микроцефалия, низкий рост волос, низкопасаженные и развернутые ушные раковины [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009].

костей пястны (фаланги пальцев и межфаланговые суставы не визуализированы).

Наследственный анамнез отягощен по линии отца и матери. Сибс 9 лет, здоров (со слов матери), но не обследован. По материнской линии наследуется: «множественная метаэпифизарная хондродиспла-зия с драфизмом». У матери пробанда (31 год) с дебютом с 2-х летнего возраста, старшая сестра матери пробанда — здорова, но не обследована. Дедушка по материнской линии страдает «экзостозной болезнью» (55 лет), старший брат дедушки (57 лет) — клинически здоров, но не дообследован. Мать дедушки по материнской линии (прабабушка) умерла в 76 лет, причина смерти не уточнена (предположительно, сердечно-сосудистая патология), страдала «экзостозной болезнью»; у нее был младший брат и три сестры (прабабушка вторая дочь в семье). У сестры прабабушки заболевание протекало в мягкой форме, не было диагностировано при жизни, но у ее единственного сына была «экзостозная болезнь» (умер рано от алкоголизма, возраст смерти на момент консультации уточнить не удалось) (рис. 6). По отцовской линии хромосомное заболевание у двоюродного дедушки сибса болезнь Клайнфельтера.

Клинический диагноз: Множественная метаэпи-физиальная дисплазия с драфизмом (карликовостью), аутосомно-доминантный тип наследования, тяжелой

Рис. 4. Больной К., 4 года, с множественной метаэпифе-зиальной дисплазией с драфизмом (карликовостью), в сочетании с синдром Клайнфельтера: показан низкий рост ребенка и типичные деформации конечностей [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2009]. на ЭЭГ. Консультация ортопеда (от 15.04.2009г.): рекомендовано освидетельствование на МСЭ по месту жительства. Рентгенография голеностопных суставов (от 15.04.2009г.): уменьшение зоны роста в области ме-тафизов большеберцовой и малоберцовой костей с обеих сторон, краевые мелкие экзостозы в области эпифизов большеберцовых костей, крупные экзостозы в области костей предплюсны с обеих сторон, мелкие краевые экзостозы в области костей плюсны с обеих сторон (фаланги пальцев не визуализированы); рентгенография локтевых суставов, костей предплечий и лучезапястных суставов (от 15.04.2009г.): крупные трехгранные краевые экзостозы в области проксимальных эпифизов лучевой и локтевой костей с обеих сторон, формирующиеся экзостозы в области метафи-зов и эпифизов плечевой кости с деформацией суставной щели локтевого сустава с обеих сторон, деформация и краевые узуры в области головок и шиловидных отростков локтевой и лучевой костей с обеих сторон, повышенная оссификация замыкательных пластинок, мелкие краевые экзостозы в области головок

Рис. 5. Больной К., 4 года, с множественной метаэпифе-зиальной дисплазией с драфизмом (карликовостью) в сочетании с синдром Клайнфельтера (мозаицизм 49, ХХХХУ [25]/48,ХХХУ [20]): показан результат кариотипирования.

Рис. 6. Родословнаяпробанда К., 4 года. Множественная метаэпифизарнаяхондродисплазия сдрафизмом, аутосом-но-доминантный тип наследования. Синдром Клайнфельтера (48, ХХХУ[24]). Легенда: IV, 5 — пробанд К., 4 года, диагноз Множественная метаэпифизарная хондродисплазия с драфизмом, синдром Клайнфельтера; III, 12 — мать пробанда, диагноз: «множественная метаэпифизарная хондродисплазия»; III, 13 — тетя пробанда по материнской линии не дообследована; II, 7 — дедушка пробанда по материнской линии, диагноз «множественная метаэпифизарная хондродисплазия»; II, 3 — двоюродный дедушка пробанда — клинически здоров, но не дообследован; 1,4 — прабабушка пробанда по материнской линии умерла в 76 лет, страдала «множественная метаэпифизарная хондродисплазия».

степени, непрерывно прогредиентныи тип течения, с задержкой роста трубчатых костеИ, множественными экзостозами в области эпифизов лучевых, локтевых, плечевых, большеберцовых и малоберцовых костеИ, фаланг пальцев кистей и стоп с обеих сторон, с бочкообразной деформацией грудной клетки, формированием деформирующей контрактуры левого локтевого сустава, плосковарусной деформацией стоп, микро-стомией, блефарофимозом, эпикантом, телекантом, гипертелоризмом, микрогнатией, орофарингеальной дисфагией 2 ст. с пенетрацией частиц пищевого болюса в преддверие гортани, синофризом, низкопаса-женными и развернутыми ушными раковинами, гир-сутизмом, клиновидной деформацией концевых фаланг мизинцев обеих кистей, деформацией черепа по типу «трилистника», микроцефалией с задержкой психомоторного развития, грубой задержкой речевого развития. Синдром Клайнфельтера (мозаицизм 49, ХХХХУ [25]/48,ХХХУ [20]). Сопутствующее заболевание: Иммунодефицитное состояние.

Второе клиническое наблюдение демонстрирует моногенное заболевание группы факома-тозов (болезнь Гиппеля-Линдау) и геномной мутации (синдрома Шерешевского — Тернера) у 19-летней девушки, унаследовавшей моногенное заболевание по линии матери, а хромосомное заболевание явилось результатом спонтанной мутации (de novo).

По современным представлениям, цереброре-тинальный ангиоматоз Гиппеля-Линдау (ретиноце-ребровисцеральный ангиоматоз), является системным новообразованием сосудов вследствие генетически обусловленного порока развития капилляров [7,15]. Заболевание обусловлено мутацией гена — суп-рессора опухолевого роста (VHL) , локализованного

на коротком плече 3-й хромосомы в позиции 26-25 (3 р26- р25), наследуется по аутосомно-доминантному типу (рис. 7).

Системный цереброретиновисцеральный ангиоматоз (син.: цереброретинальный ангиоматоз; болезнь Гиппеля-Линдау; болезнь Гиппеля-Чермака; ки-стозный ангиоматоз сетчатки) — факоматоз, который

41 Ml —

Cnltn Ьтсгг

fHL

von Hippel-ündflu

SO.C1 йлд шгцяг

FTHl

Esirr-nl непчг

Рис. 7. Ген VНL локализован на коротком плече 3 хромосомы в позиции р26 — р25.

проявляется ангиоретикуломатозом мозжечка, спинного мозга, опухолями поджелудочной железы, почек и других органов в сочетании с ангиоматозом сетчатки. Заболевание чаще дебютирует после 18 лет. На коже больного можно обнаружить мелкие ангиомы величиной до 1-2 мм, на которые больные часто не обращают внимание [13,14]. Первые симптомы заболевания обычно обусловлены поражением сетчатки, мозжечка или полушарий большого мозга. Ангиома формируется во внутренней части сетчатки и по мере роста занимает всю её толщину. При значительном росте ангиомы питающие её сосуды увеличиваются и располагаются на всём протяжении от ангиомы до диска зрительного нерва. Сосуды, преимущественно вены, резко расширены и штопорообразно извиты. Развиваются ишемия сетчатки, интраретинальный отёк, кистозная дегенерация центральной зоны сетчатки, появляются кровоизлияния. Возможна экссудативная отслойка сетчатки. Ан-гиоретикулома мозжечка (полушарий большого мозга) представляет собой опухолевый узел красного или вишневого цвета, ограниченный от окружающей ткани. Чаще всего маленькая сосудистая опухоль находится внутри большой кисты, наполненной ксантохромной жидкостью. Киста легко обнаруживается с помощью нейро-визуализирующих методов исследования, а опухолевидный узел иногда не находит отражения в заключениях КТ — исследования. Если на дооперационном этапе диагноз системного наследственного заболевания не был поставлен, то хирург идет на эвакуацию кисты, не замечая маленького опухолевидного узла, который при нарушении его целостности дает массивные кровотечения, что, в свою очередь, может явиться причиной гибели пациента. Ангиоретикулому мозжечка обозначают как «опухоль Линдау» [7,8].

По литературным данным, в полушариях мозга и спинном мозге ангиоретикуломы встречаются значительно реже, чем в мозжечке. Поражение сетчатки часто бывает первым, а иногда и единственным симптомам заболевания. Ангиоретикуломы сетчатки имеют вид клубков ярко-красного и желтоватого цвета, к которым подходят расширенные артерии и вены. Ангиоматоз сетчатки обозначают как «опухоль Гиппеля». Множественные аневризмы обычно располагаются на периферии сетчатки и склонны к кистозному перерождению. В дальнейшем может развиться отслойка сетчатки, глаукома, катаракта, слепота. В 50% случаев поражаются оба глаза. В 60-70% случаях поражаются почки, надпочечники, поджелудочная железа. Реже придатки яичек, печень, легкие, селезенка. Нередко опухоли внутренних органов протекают бессимптомно. Очень важно поставить диагноз системного поражения кожи и ЦНС до оперативного вмешательства. Это помогает предположить гистологию кистозной опухоли (подумать об ангиоре-тикуломе) и использовать хирургическую, позволяющую избежать массивного кровотечения [2,9].

Синдром Шерешевского-Тернера — единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируются спонтанно. Частота синдрома Шерешевского-Терне-ра равна 1:2000-1:5000 новорожденных девочек. Ци-тогенетика синдрома многообразна. Наряду с истинной моносомией (45,Х) во всех клетках встречаются и

другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46, Х, Хр-; 46, Х, Хд-], изохромосомы [46, Х, I (Хд); 46, Х, I (Хр)], кольцевые хромосомы [46, Х, R, (Х)], а также различные виды мозаицизма. Лишь 5060% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% — отцовское. Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется в 3 направлениях: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков; 2) врожденные пороки развития; 3) низкий рост. Со стороны половой системы отмечаются отсутствие гонад (агенезия гонад), гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов, избыток гипофизарных го-надотропинов. У детей с синдромом Шерешевского-Тернера часто (до 25% случаев) встречаются врожденные пороки сердца и почек. Внешний вид больных типичен: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками (птеригумом), лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий — у новорожденных и детей грудного возраста; отставание в росте и в развитии вторичных половых признаков — у подростков; нарушение скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразная грудная клетка, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, ретрогения, низкое расположение ушных раковин — у взрослых. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Тяжесть клинических (фенотипических) проявлений зависит от многих факторов, в том числе от типа хромосомной патологии (трисомия, делеция, изохромосома). Мозаичные формы болезни, как правило, имеют сглаженные клинические проявления в зависимости от соотношения клонов клеток с кариотипами 46ХХ:45Х [3,4].

Клинический случай №2. Больная П., 19 лет, обратилась впервые в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга в июне 2009 г. С детского возраста наблюдается с синдромом Шерешевского-Тернера (моносомия Х), получает заместительную терапию (рис. 8). В октябре 2007 г перенесла сочетанную автодорожную травму с ЧМТ (ушибом головного мозга средней степени). Дважды оперирована (в условиях общей и спинальной анестезии) по поводу переломов нижних конечностей. За время лечения отстала от учебного курса в средней общеобразовательной школе, в мае-июне 2008 г активно готовилась к выпускным экзаменам (11 класс), недосыпала. На этом фоне впервые развился комплексный психомотрный приступ с фонаторными и речевыми автоматизмами в ночное время суток, когда пациентка позвонила родственникам в другой город и произносила «непонятные слова и звуки», приступ амнези-ровала. Противоэпилептические препараты не назначались. В июле 2008г оперирована в нейрохирургическом отделении Дорожной больницы на станции Новосибирск, в послеоперационном периоде стали повто-

)) П II ?1 Ii 51 IГ

и а о и 11 Н

I1! 11 I* Н| 13 II

К II II II 1

г- I» V

Рис. 8. Больная П., 19 лет, с болезнью Гиппеля-Линдау (це-реброретинальный ангиоматоз) в сочетании с синдром Шерешевского-Тернера: показан результат кариотипиро-вания (45,Х).

ряться комплексные психомоторные приступы с амбулаторными и жестовыми автоматизмами (ходила по палате, разливала воду и пр.), приступы амнезирова-ла, в постприступном периоде была заторможенной. Консультант-психиатр клиники рекомендовал назначение нейролептиков по поводу «Органического заболевания головного мозга сложного генеза с амнестичес-ким синдромом, эпипароксизмами, реградиентное течение», в то время как консультант-эпилептолог рекомендовал назначение противоэпилептического препарата — финлепсина. Несбалансированная терапия и плохая переносимость лекарственных препаратов привели к резкому учащению и отягощению эпилептических приступов, которые стали серийными и статусными. В межприступный период у пациентки флюктуировал уровень настроения. Приступы сопровождались дисфорически — аффективным компонентом. В течение последних месяцев пациентка принимает депакин-хроно 900 мг/сут, на этом фоне приступы купированы и в течение последнего месяца отмечено исчезновение приступов, но длительный мониторинг ЭЭГ не проводился.

Объективно: задержка роста, вторичные половые признаки развиты умеренно, оволосенение по женскому типу, скудное, менструации регулярные, скудные (принимает сбалансированную заместительную гормонотерапию). На коже конечностей и туловища выявлены множественные пигментные невусы с и без гипертрихоза, а также звездчатые пигментные невусы с максимальным размером до 1,0 х 1,0 см, одиночные мелкие участки телеангиоэктазий и мелкие (с маковое зерно) кавернозные ангиомы. Микрохирургическое тотальное удаление сосудистой мальформации правой теменно-затылочной области проводилось 30.07.2008г. из автоматической трепанации под ней-ронавигационным контролем в дорожной клинической больнице на станции «Новосибирск-главный».

Данные МРТ головного мозга (от 13. 07. 2008г.): сосудистая мальформация правой теменной доли кавернозного типа с мелкими кровоизлияниями, умеренное расширение субарахноидального пространства лобных областей, базальных цистерн мозга, умерен-

но выраженная внутренняя гидроцефалия необтураци-онного генеза. Гистологическое исследование (от 30.07.2008 г.): кавернозная мальформация.

Офтальмологическое обследование (28.07.2008 г) : Visus OD OS = 0,6 0,7; C — 1,5 D = 0,8 0,9. Глазное дно: диск зрительного нерва гиперемирован слева, розовый справа, границы слегка растушованы (больше слева), миопический конус, вены умеренно расширены, A/V = 1/3. Поля зрения в пределах нормы. Заключение: Постзастойная? нейропатия зрительных нервов обоих глаз.

Гормональное исследование (от 24.07.2008 г): лютеинизирующий гормон27, 29 МЕ/мл (норма: фол. Фаза 0,5-5,0 МЕ/мл, предовул. пик 15-30 МЕ/мл, лют-.фаза 0,5-5,0 МЕ/мл, менопауза > 12 МЕ/мл); пролак-тин 11 нг/мл (норма 3,6-13,4 нг/мл); эстрадиол 5 пг/мл (норма: фол.фаза 0,6- 4,5 нмоль/мл, лют. Фаза 12,780 нмоль/мл, менопауза 0,3-3,2 нмоль/мл); прогестерон 2,16 нмоль/мл, менопауза 0,3-3,2 нмоль/мл); фол-ликулостимулирующий гормон 93,2 МЕ/л (норма: фол.фаза 1,8-10,5 МЕ/л, предовул. пик 4,5-12 ЕД/л, лют-.фаза 1-8 МЕ/л, менопауза> 30 МЕ/л).

МРТ головного мозга (от 5.02.2009г.): МР картина последствий микрохирургического тотального удаления сосудистой мальформации правой теменно-за-тылочной области от 30.07.2008 г Постоперационные кистозно-глиозные, атрофические изменения правой теменно-затылочной области с формированием по-рэнцефалической ликворной кисты. Участки кистозно-глиозных, атрофических изменений в правой затылочной доле, наиболее вероятно, посттравматического характера. Умеренно выраженная смешанная тетра-вентрикулярная заместительная гидроцефалия. Умеренно выраженная гипертрофия лимфоидной ткани задней стенки носоглотки с кистозными включениями, содержащими белковый компонент.

Наследственный анамнез отягощен по материнской линии, дедушка пробанда погиб в возрасте 45 лет, в анамнезе имел повторные геморрагические инсульты; мать пробанда не дообследована, объективно на момент консультации выявлены на теле множественные мелкие кавернозные ангиомы. Хромосомную патологию члены семьи больной П. отрицали (рис. 9).

Клинический диагноз: Факоматоз (нейрокож-ный синдром), впервые выявленный: болезнь Гиппе-ля-Ландау (цереброретинальный ангиоматоз, семейная форма с аутосомно-доминантным типом наследования, с множественными кожными пигментными невусами, в том числе звездчатыми, одиночными мелкими туберозно-кавернозными ангиомами на туловище и конечностях, одиночной каверномой в теменно-затылочной области, области правого полушария (состояние после тотальной микрохирургической резекции каверномы в 2008 г.), симптоматическая фокальная (правополушарная) эпилепсия с комплексными психомоторными приступами с амбулаторными, жестовыми, фонаторными, речевыми автоматизмами, неполная клинико-электроэнцефа-лографическая ремиссия на фоне монотерапии АЭП (депакин-хроно 900 мг/сут). Астено-депрессивный синдром. Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма дисгенезии гонад, моносомный вариант).

Рис. 9. Родословная больной П.,19 лет с болезнью Гиппе-ля-Линдау(цереброретинальным ангиоматозом) в сочетании с синдромом Шерешевского-Тернера (типичной формой дисгенезии гонад, моносомный вариант). Легенда: III, 2 — пробанд П., 19 лет, диагноз болезнь Гиппеля-Линдау, синдром Шерешевского-Тернера; I, 2 — дедушка пробанда по материнской линии диагноз болезнь Гиппеля-Линдау; II,1 — мать пробанда, болезнь Гиппеля-Линдау.

Заключение.

Следует помнить, что с улучшением качества оказания медицинской помощи населению и строительством перинатальных центров врачи первичного звена здравоохранения должны быть насторожены в плане своевременной диагностики наследственной патологии и регулярно повышать уровень базовых знаний в области медицинской генетики, в связи с экономическими, медицинскими и социальными предпосылками к росту генетического груза в популяции развитых стран.

Авторы подчеркивают также важность преемственности между специалистами различного профиля и междисциплинарный подход к диагностике моногенной и хромосомной патологии человека.

Список литературы:

1. Аверьянов Ю.Н. Нейрокожные синдромы. — М., Медицина, 2003. — С. 27-35.

2. Балязин В.А., Кравченко М.И., Фомина-Чертоусова Н.А. Нейрокожные синдромы: клиника, диагностика. — М., Элиста: АПП «Джангар», 2001. 96 с.

3. Бочков Н.П. Клиническая генетика — М.: ГЭОТАР — Медика —

2006. — 480 с.

4. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Жученко Н.А., Субботина Т.И., Филиппова М.Г., Филиппова Т.В., Гурко Н.С. Медицинская генетика. — М.: Издательский центр «Академия», 2003. — 192 с.

5. Вархаловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н. Генетика в практике педиатра. — СПб.: «Феникс» — 2009. — 288 с.

6. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1994. — Приложение 80. — С. 34.

7. Калинина Л.В., Гусев Е.И. Наследственные болезни метаболизма и факоматозы. — М., Медицина, 1980. — С. 120-135.

8. Шадричев Ф.Е., Рахманов В.В., Шкляров Е.Б., Григорьева Н.Н. Болезнь Гиппеля-Линдау // Офтальмологические ведомости. -2008. — № 2. — С. 70-76.

9. Berlis A., Schumacher M., Spreer J., Neumann H.P.H., van Velthoven V. Subarachnoid haemorrhage due to cervical spinal cord haemangioblastomas in a patient with von Hippel-Lindau // Acta Neurochirurgica. — 2003. — Vol. 145. — P. 1009-1013.

10. Bernard M.A., Hall C.E., Hogue D.A., Cole W.G., Scott A., Snuggs M.B., Clines G.A., LHdecke H.J., Lovett M., Van Winkle W.B., Hecht J.T. Diminished levels of the putative tumor suppressor proteins EXT 1 and EXT 2 in exostosis chondrocytes // Cell. Motil. Citoskeleton. -2001. — Vol. 48. — P. 149-162.

11. Cheunq P.K., Mc. Cormick C., Crawford B.E., Esko J.D., Tufaro F., Duncan G. Etiological point mutations in the hereditary multiple exostoses gene EXT 1: a functional analysis of heparin sulfate polymerase activity // J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 69. — P. 55-66.

12. Goldstein S.J., Shprintzen R.J., Wu R.H. Achondroplasia and obstructive sleep apnea: correction of apnea and abnormal sleepentrained growth hormone release by tracheostomy // Birth. Defects. Orig. Artic. Ser. — 1985. — Vol. 21. — P. 93-101.

13. Kreusel K.M., Bechrakis N.E., Neumann H.P.H., Foerster M.H. A sporadic case of von Hippel-Lindau disease with a secondary maculopathy as the presenting sign // Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2003. — Vol.81. — P. 309-310.

14. Seikaly M., Brown R., Baum M. The Effects of Recombinant Human Growth Hormone in Children With X-Linked Hypophosphatemia // Pediatrics. — 1997. — Vol. 100. — P. 879-884.

15. Sora S., Ueki K., Satio N., Kawahara N., Shitara N., Kirino T. Incidence of von Hippel-Lindau Disease in Hemangioblastoma Patients: the University of Tokyo Hospital Experience from 1954-1998 // Acta Neurochirurgica. — 2001. — Vol. 9. — P. 893-896.

16. Wuyts W., Van Hul W., De Boulle K., Hendrickx J., Bakker E., Vanhoenacker F., Mollica F., U~jdecke H.J., Sayli B.S., Pazzaglia U.E., Mortier G., Hamel B., Conrad E.U., Matsushita M., Raskind W.H., Willems P. J. Mutations in the EXT1 and EXT2 genes in hereditary multiple exostoses // J. Hum. Genet. — 1998. — Vol. 62. — P. 346-354.

GROWTH OF GENETIC CARGO — ILLNESS OF THE CIVILIZATION N.A. Shnayder, E.A. Shapovalova, D.V. Dmitrenko

Krasnoyarsk state medical university named after V.F. Voino — Yasenezkij, Department of medical genetics and clinical neurophysiology of Postgraduate Education Institute, Krasnoyarsk, RF

Abstract. in the lecture devoted to a urgent problem of accumulation of a genetic cargo and combination monogene and chromosomal of a hereditary pathology at one patient. The importance between discipline of the approach to diagnostics and treatment of the given diseases is shown.

Key words: genetics, chromosomal illnesses, monogene illnesses, neurocutaneous syndrome (phacomatosis), pediatrics, clinical case.

Статья поступила в редакцию 19.01.2010г.

From Wikipedia, the free encyclopedia

Genetic load is the difference between the fitness of an average genotype in a population and the fitness of some reference genotype, which may be either the best present in a population, or may be the theoretically optimal genotype. The average individual taken from a population with a low genetic load will generally, when grown in the same conditions, have more surviving offspring than the average individual from a population with a high genetic load.^[1][2] Genetic load can also be seen as reduced fitness at the population level compared to what the population would have if all individuals had the reference high-fitness genotype.^[3] High genetic load may put a population in danger of extinction.

Fundamentals[edit]

Consider n genotypes , which have the fitnesses and frequencies , respectively. Ignoring frequency-dependent selection, the genetic load may be calculated as:

where is either some theoretical optimum, or the maximum fitness observed in the population. In calculating the genetic load, must be actually found in at least a single copy in the population, and is the average fitness calculated as the mean of all the fitnesses weighted by their corresponding frequencies:

where the genotype is and has the fitness and frequency and respectively.

One problem with calculating genetic load is that it is difficult to evaluate either the theoretically optimal genotype, or the maximally fit genotype actually present in the population.^[4] This is not a problem within mathematical models of genetic load, or for empirical studies that compare the relative value of genetic load in one setting to genetic load in another.

Causes[edit]

Deleterious mutation[edit]

Deleterious mutation load is the main contributing factor to genetic load overall.^[5] The Haldane-Muller theorem of mutation–selection balance says that the load depends only on the deleterious mutation rate and not on the selection coefficient.^[6] Specifically, relative to an ideal genotype of fitness 1, the mean population fitness is where U is the total deleterious mutation rate summed over many independent sites. The intuition for the lack of dependence on the selection coefficient is that while a mutation with stronger effects does more harm per generation, its harm is felt for fewer generations.

A slightly deleterious mutation may not stay in mutation–selection balance but may instead become fixed by genetic drift when its selection coefficient is less than one divided by the effective population size.^[7] In asexual populations, the stochastic accumulation of mutation load is called Muller’s ratchet, and occurs in the absence of beneficial mutations, when after the most-fit genotype has been lost, it cannot be regained by genetic recombination. Deterministic accumulation of mutation load occurs in asexuals when the deleterious mutation rate exceeds one per replication.^[8] Sexually reproducing species are expected to have lower genetic loads.^[9] This is one hypothesis for the evolutionary advantage of sexual reproduction. Purging of deleterious mutations in sexual populations is facilitated by synergistic epistasis among deleterious mutations.^[10]

High load can lead to a small population size, which in turn increases the accumulation of mutation load, culminating in extinction via mutational meltdown.^[11][12]

The accumulation of deleterious mutations in humans has been of concern to many geneticists, including Hermann Joseph Muller,^[13] James F. Crow,^[10] Alexey Kondrashov,^[14] W. D. Hamilton,^[15] and Michael Lynch.^[16]

Beneficial mutation[edit]

In sufficiently genetically loaded populations, new beneficial mutations create fitter genotypes than those previously present in the population. When load is calculated as the difference between the fittest genotype present and the average, this creates a substitutional load. The difference between the theoretical maximum (which may not actually be present) and the average is known as the «lag load».^[17] Motoo Kimura’s original argument for the neutral theory of molecular evolution was that if most differences between species were adaptive, this would exceed the speed limit to adaptation set by the substitutional load.^[18] However, Kimura’s argument confused the lag load with the substitutional load, using the former when it is the latter that in fact sets the maximal rate of evolution by natural selection.^[19]

More recent «travelling wave» models of rapid adaptation derive a term called the «lead» that is equivalent to the substitutional load, and find that it is a critical determinant of the rate of adaptive evolution.^[20][21]

Inbreeding[edit]

Inbreeding increases homozygosity. In the short run, an increase in inbreeding increases the probability with which offspring get two copies of a recessive deleterious alleles, lowering fitnesses via inbreeding depression.^[22] In a species that habitually inbreeds, e.g. through self-fertilization, a proportion of recessive deleterious alleles can be purged.^[23][24]

Likewise, in a small population of humans practicing endogamy, deleterious alleles can either overwhelm the population’s gene pool, causing it to become extinct, or alternately, make it fitter.^[25]

Recombination/segregation[edit]

Combinations of alleles that have evolved to work well together may not work when recombined with a different suite of coevolved alleles, leading to outbreeding depression. Segregation load occurs in the presence of overdominance, i.e. when heterozygotes are more fit than either homozygote. In such a case, the heterozygous genotype gets broken down by Mendelian segregation, resulting in the production of homozygous offspring. Therefore, there is segregation load as not all individuals have the theoretical optimum genotype. Recombination load arises through unfavorable combinations across multiple loci that appear when favorable linkage disequilibria are broken down.^[26] Recombination load can also arise by combining deleterious alleles subject to synergistic epistasis, i.e. whose damage in combination is greater than that predicted from considering them in isolation.^[27]

Migration[edit]

Migration load is the result of nonnative organisms that aren’t adapted to a particular environment coming into that environment. If they breed with individuals who are adapted to that environment, their offspring will not be as fit as they would have been if both of their parents had been adapted to that particular environment.^[28][29][30] Migration load can also occur in asexually reproducing species, but in this case, purging of low fitness genotypes is more straightforward.

References[edit]

From Wikipedia, the free encyclopedia

Genetic load is the difference between the fitness of an average genotype in a population and the fitness of some reference genotype, which may be either the best present in a population, or may be the theoretically optimal genotype. The average individual taken from a population with a low genetic load will generally, when grown in the same conditions, have more surviving offspring than the average individual from a population with a high genetic load.^[1][2] Genetic load can also be seen as reduced fitness at the population level compared to what the population would have if all individuals had the reference high-fitness genotype.^[3] High genetic load may put a population in danger of extinction.

Fundamentals[edit]

Consider n genotypes , which have the fitnesses and frequencies , respectively. Ignoring frequency-dependent selection, the genetic load may be calculated as:

where is either some theoretical optimum, or the maximum fitness observed in the population. In calculating the genetic load, must be actually found in at least a single copy in the population, and is the average fitness calculated as the mean of all the fitnesses weighted by their corresponding frequencies:

where the genotype is and has the fitness and frequency and respectively.

One problem with calculating genetic load is that it is difficult to evaluate either the theoretically optimal genotype, or the maximally fit genotype actually present in the population.^[4] This is not a problem within mathematical models of genetic load, or for empirical studies that compare the relative value of genetic load in one setting to genetic load in another.

Causes[edit]

Deleterious mutation[edit]

Deleterious mutation load is the main contributing factor to genetic load overall.^[5] The Haldane-Muller theorem of mutation–selection balance says that the load depends only on the deleterious mutation rate and not on the selection coefficient.^[6] Specifically, relative to an ideal genotype of fitness 1, the mean population fitness is where U is the total deleterious mutation rate summed over many independent sites. The intuition for the lack of dependence on the selection coefficient is that while a mutation with stronger effects does more harm per generation, its harm is felt for fewer generations.

A slightly deleterious mutation may not stay in mutation–selection balance but may instead become fixed by genetic drift when its selection coefficient is less than one divided by the effective population size.^[7] In asexual populations, the stochastic accumulation of mutation load is called Muller’s ratchet, and occurs in the absence of beneficial mutations, when after the most-fit genotype has been lost, it cannot be regained by genetic recombination. Deterministic accumulation of mutation load occurs in asexuals when the deleterious mutation rate exceeds one per replication.^[8] Sexually reproducing species are expected to have lower genetic loads.^[9] This is one hypothesis for the evolutionary advantage of sexual reproduction. Purging of deleterious mutations in sexual populations is facilitated by synergistic epistasis among deleterious mutations.^[10]

High load can lead to a small population size, which in turn increases the accumulation of mutation load, culminating in extinction via mutational meltdown.^[11][12]

The accumulation of deleterious mutations in humans has been of concern to many geneticists, including Hermann Joseph Muller,^[13] James F. Crow,^[10] Alexey Kondrashov,^[14] W. D. Hamilton,^[15] and Michael Lynch.^[16]

Beneficial mutation[edit]

In sufficiently genetically loaded populations, new beneficial mutations create fitter genotypes than those previously present in the population. When load is calculated as the difference between the fittest genotype present and the average, this creates a substitutional load. The difference between the theoretical maximum (which may not actually be present) and the average is known as the «lag load».^[17] Motoo Kimura’s original argument for the neutral theory of molecular evolution was that if most differences between species were adaptive, this would exceed the speed limit to adaptation set by the substitutional load.^[18] However, Kimura’s argument confused the lag load with the substitutional load, using the former when it is the latter that in fact sets the maximal rate of evolution by natural selection.^[19]

More recent «travelling wave» models of rapid adaptation derive a term called the «lead» that is equivalent to the substitutional load, and find that it is a critical determinant of the rate of adaptive evolution.^[20][21]

Inbreeding[edit]

Inbreeding increases homozygosity. In the short run, an increase in inbreeding increases the probability with which offspring get two copies of a recessive deleterious alleles, lowering fitnesses via inbreeding depression.^[22] In a species that habitually inbreeds, e.g. through self-fertilization, a proportion of recessive deleterious alleles can be purged.^[23][24]

Likewise, in a small population of humans practicing endogamy, deleterious alleles can either overwhelm the population’s gene pool, causing it to become extinct, or alternately, make it fitter.^[25]

Recombination/segregation[edit]

Combinations of alleles that have evolved to work well together may not work when recombined with a different suite of coevolved alleles, leading to outbreeding depression. Segregation load occurs in the presence of overdominance, i.e. when heterozygotes are more fit than either homozygote. In such a case, the heterozygous genotype gets broken down by Mendelian segregation, resulting in the production of homozygous offspring. Therefore, there is segregation load as not all individuals have the theoretical optimum genotype. Recombination load arises through unfavorable combinations across multiple loci that appear when favorable linkage disequilibria are broken down.^[26] Recombination load can also arise by combining deleterious alleles subject to synergistic epistasis, i.e. whose damage in combination is greater than that predicted from considering them in isolation.^[27]

Migration[edit]

Migration load is the result of nonnative organisms that aren’t adapted to a particular environment coming into that environment. If they breed with individuals who are adapted to that environment, their offspring will not be as fit as they would have been if both of their parents had been adapted to that particular environment.^[28][29][30] Migration load can also occur in asexually reproducing species, but in this case, purging of low fitness genotypes is more straightforward.

References[edit]